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作者:艾琳Trachet |副主任,科学发展
日期:2021年12月
新的肿瘤药物只有3.4%的成功率曾经使它从第一阶段临床试验FDA批准。这是最低的成功率在21个主要疾病迹象。1这个可怜的成功率让每个人,从病人到台式科学家质疑的有效性模型和结果数据。这并非什么新的观点在世界癌症研究;我们都试图治疗这种疾病能够愚弄了主机和适应生存。
成功的概率(%)(2)和治疗领域的临床试验阶段
气Heem Wong前魏Siah Andrew Lo。评估临床试验的成功率和相关参数。生物统计学2019;20 (2):273 - 286。
改编自Wong Siah和罗出版(表如上所示),很明显,有一个基本的临床前数据和临床结果之间的脱节。金博宝188网址10的试图使一个新的肿瘤治疗诊所将会失败。这是远远低于其它治疗领域,如心血管疾病和炎症。成功率很低的肿瘤药品公司和FDA更宽松时绝望的病人提供新的治疗方法。不幸的是,这导致了药物快速失败在临床设置。~ 10年,有9985新的药物进入第一阶段临床试验有31.2%(3163)对肿瘤的迹象。1、2的高失败率会导致产业的批评传统的临床前动物模型,在最好的情况下,有限的可预见性和他们的权力,在最坏的情况下,非常不准确的。金博宝188网址这可能是简单的替罪羊。改善和发展当前临床前动物模型是必不可少的理解他们的潜力,同样重要的是,金博宝188网址它们的局限性。传统临床异种移植和同系的金博宝188网址模型在过去,继续是极有价值的工具。 However, the interpretation of the data that are produced by these models and how they are used to predict clinical response may be where the biggest discrepancies lie.
更紧密地模仿人类疾病状态,许多人类和小鼠肿瘤细胞系作为原位移植得到进一步验证。植入人体或小鼠肿瘤细胞起源的组织会导致人类疾病病理资料,概括,可以增加转移性介入率相比传统皮下模型。3为模型,与原位移植有局限性;为主,监测疾病进展可以有限生存端点不理想。理想状态是利用原位移植的临床使用可翻译成像技术(磁共振成像或电脑断层摄影术)或光学成像(生物荧光成像或荧光分子层析成像)。能够使用成像技术(临床可翻译或光学)允许评估实体瘤或血液癌症在同一动物随着时间的推移,工作完成的诊所。跟踪疾病负担和响应以这种方式有可能成为一个强大的工具在翻译临床活动(反应)的新药进入临床成功。金博宝188网址
近年来,已经有显著增强利用patient-derived异种移植(pdx)。在细胞毒性和靶向治疗的回顾性分析,PDX模型显然是预测(~ 90%准确)的临床结果服用后在临床相关的剂量水平。3这是一个重大的改进在癌症研究领域,但这些模型有局限性。获取新鲜人体组织是具有挑战性的和成功的移植的机会,即使是在免疫系统严重受损的老鼠,大约是30%。3如果移植成功,维持这些PDX线低通道模型,以供将来使用了更多的并发症。获得和维持的物流模型,从组织收购运行有效性的研究,随着总体成本,可能最重要的障碍这些PDX模型的广泛使用和接受。
临床上,最常使用的端点来评估治疗的有效性是一组industry-standardized的术语和定义(响应评价标准或RECIST标准)。派拉蒙这个列表的响应性疾病治疗:完全缓解(CR),部分响应(PR),和整体提高生存。CRs被定义为原发肿瘤的完整回归质量。PRs被定义为部分减少~ 30%的原发性肿瘤。疗法被认为是成功的,如果它们诱导CRs或PRs,可能导致对生存产生积极的影响。然而,在临床设置常用的端点是抑制金博宝188网址肿瘤的生长和肿瘤生长延迟;都是定义为一个减缓疾病的进展。不幸的是,肿瘤生长抑制作用不直接关联到一个整体提高生存。这是一个关键的区别;临床疗效的评估数据在研究社区不太严格金博宝188网址,比临床一组不同的标准。 The lower standards allow for more drugs to go through to clinical trials resulting in a greater number of clinical failures. This idea of aligning our preclinical and clinical standards is not novel. In an editorial published in the Journal of the National Cancer Institute, the authors called for a consensus among drug developers that unequivocally defines successful preclinical endpoints.4 If we can collectively raise the bar to more stringent preclinical criteria for the evaluation of novel cancer treatments, we could possibly reduce the failure rate in the clinic. Downstream of this, it would then boost the confidence of clinicians and patients when they are reviewing preclinical data.
现在我们都知道改变是困难的,期待一蹴而就是天真的,但小的变化在观念和实践以后现在可能有重大影响。临床前模金博宝188网址型,我们已经投资了年复一年在发展中是有效的,如果我们正确地使用它们。这开始于简洁的协议设计和以一致的数据评估。新药在临床试验中,患者将面临建立疾病。研究团体可以使用这种假设设计更严格的临床实验。金博宝188网址在诊所内很好地确定肿瘤的起源组织血管床来确保生存在治疗开始的时间。我们可以模仿这个环境功能型皮下或原位移植通过允许肿瘤成长和变金博宝188网址得更成熟。所需的时间来确定肿瘤高度依赖肿瘤线和植入的位置。皮下肿瘤与标准卡尺可以轻松监控,确保逐步增长。这是棘手与原位肿瘤模型来确保积极增长,除非你有能力形象肿瘤。 This relatively straightforward step would save the time and money that is wasted on false positive results generated from studies designed to treat tumors that are not at all or only barely established. At the time of final data analyses, scientists and drug developers need to alter how they define an active new drug. Using the clinical standards as a guideline for activity would decrease the number of new drugs that inevitably fail being pushed into the clinic. This starts with a shift away from tumor-growth inhibition endpoints to the clinically translatable endpoints CRs, PRs, and overall increase in survival.
这是一个不小的请求。试图说服整个领域的科学家和药物开发人员看他们的临床前有效性数据更努力,更健壮的标准显然会影响感知的成功率。金博宝188网址但是,如果更多的精力投入到优化这些新药功能型过早而不是把他们推到诊所,真正成功的几率会增加。金博宝188网址所有这一切,从长远来看,可能会节省时间,金钱,生命。
为更多的信息关于Labcorp临床肿瘤模型和成像功能,请访问:金博宝188网址https://drugdevelopment.labcorp.com/industry-solutions/oncology/金博宝188网址preclinical/models.html或
引用
1气Heem Wong前魏Siah Andrew Lo。评估临床试验的成功率和相关参数。生物统计学2019;20 (2):273 - 286。
2 Kamb癌症模型有什么问题?Nat牧师药物。2005;4 (2):161 - 165。
3最近BA,营地F, Miknyoczki美国疾病动物模型:癌症的临床前动物模型及其应用在药物发现和效用。生物化学杂志。2014;卷。87 (1):150 - 161。
4 Bertotti, Trusolino l .从基础研究到临床应用:肿瘤临床实践转化需要重建吗?金博宝188网址中华肿瘤杂志。2013;105 (19):1426 - 1427。
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