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作者:谢Barnes博士|导演,科学发展
日期:2018年5月
乳腺癌是女性最常见的癌症在美国癌症死亡的第四大原因。在2017年,估计有252710新病例被诊断(15%的新的癌症)和40610个病人死亡发生。早期检测项目一起改进治疗方案已导致增加5年总体生存率从1975年的75%到现在的90%。[1]尽管有利生存统计,转移性疾病仍然是治疗的挑战,往往导致死亡。出于这个原因,不断开发新的治疗乳腺癌是必要的。
进步在使用Immuno-oncology组合治疗乳腺癌
虽然有几种治疗方法对抗激素——或者Her2-driven乳腺癌,选择是有限的三阴性乳腺癌不能利用这些靶向治疗的病人。增加这一问题,尽管成功的免疫疗法治疗黑色素瘤和肺癌,乳腺癌已被证明是特别困难的关卡封锁或其他免疫疗法治疗。然而,随着近年来集中精力immuno-oncology乳腺癌的方法,新兴临床数据显示承诺,特别是联合治疗。[2]帮助推动这一研究,我们已经开发出EMT-6同源的乳腺肿瘤模型。来自一个移植增生性BALB / c小鼠肺泡结节,这个模型[3]利用完整的老鼠免疫系统和immuno-oncology空间作为一个强大的工具。
测试使用EMT-6模型联合疗法
乳腺癌是女性最常见的癌症在美国癌症死亡的第四大原因。在2017年,估计有252710新病例被诊断(15%的新的癌症)和40610个病人死亡发生。早期检测项目一起改进治疗方案已导致增加5年总体生存率从1975年的75%到现在的90%。[1]尽管有利生存统计,转移性疾病仍然是治疗的挑战,往往导致死亡。出于这个原因,不断开发新的治疗乳腺癌是必要的。
进步在使用Immuno-oncology组合治疗乳腺癌
虽然有几种治疗方法对抗激素——或者Her2-driven乳腺癌,选择是有限的三阴性乳腺癌不能利用这些靶向治疗的病人。增加这一问题,尽管成功的免疫疗法治疗黑色素瘤和肺癌,乳腺癌已被证明是特别困难的关卡封锁或其他免疫疗法治疗。然而,随着近年来集中精力immuno-oncology乳腺癌的方法,新兴临床数据显示承诺,特别是联合治疗。[2]帮助推动这一研究,我们已经开发出EMT-6同源的乳腺肿瘤模型。来自一个移植增生性BALB / c小鼠肺泡结节,这个模型[3]利用完整的老鼠免疫系统和immuno-oncology空间作为一个强大的工具。
测试使用EMT-6模型联合疗法
在聚光灯下,我们目前的数据从我们最初的功效与EMT-6模型研究。这些数据应该使理性组合的设计研究的新疗法,而额外的研究。控制肿瘤生长EMT-6模型如图1所示。中值倍增时间平均为5.5天,允许至少三周的治疗窗来引出抗肿瘤活性。治疗肿瘤的增长速度和处理同形像控制抗体(鼠IgG2b)几乎重合。确定EMT-6免疫调节治疗的反应,老鼠轴承EMT-6肿瘤治疗与检查点封锁(anti-mPD-1和anti-mPD-L1),和anti-mCD137 costimulatory分子。此外,作为震源辐射是通常用于治疗乳腺癌,我们包括建模的辐射单药治疗和联合治疗。
图1:EMT-6皮下增长
图2:EMT-6应对检查点抑制剂。
相比反应检查点封锁是温和的整体控制(图2)。尽管动物做回应的一个子集,治疗anti-mPD-1结合和anti-mPD-L1仍然提供了改进的余地。此外,一个震源辐射剂量的10 gy,导致显著的肿瘤生长延迟其他同源的模型,在EMT-6只提供适度的活动。增加anti-mPD-1方案提供了一些添加剂的影响,然而仍有改进的余地在三重组合。相比之下,anti-mCD137单一疗法治疗结果对EMT-6强烈反应(4/10 TFS)。结合震源辐射提供名义改进(5/10 TFS) anti-mCD137单一疗法(图3)。这些数据表明使用EMT-6模型的优势探讨双重或三重组合策略,利用辐射,检查点封锁,和/或costimulatory分子受体激动剂。
图3:EMT-6应对震源辐射联合治疗
成分渗透到肿瘤内的免疫细胞
当询问模型immuno-oncology目的,同样重要的是知道的复合免疫细胞渗透到肿瘤。为此,肿瘤在220 - 385 mm3进行渗透T细胞和髓细胞表达为总额的百分比CD45 +细胞(图4)。髓室所有肿瘤是均匀地分布在M2巨噬细胞,单核细胞的MDSCs,和粒细胞MDSCs。M1巨噬细胞渗透相对低于其他骨髓衍生细胞。这篇作文是免疫抑制微环境的暗示这可能有助于解释有限的响应与大多数免疫治疗方案进行测试。
图4:EMT-6渗透T细胞和骨髓细胞分析
相比之下,T细胞室证明intertumor可变性和三个五个肿瘤显示非常低的CD4水平+和CD8+T细胞。有趣的是,Treg成分在这些肿瘤表现出更少的肿瘤相比,CD4之间变化+和CD8+T细胞浸润。目前正在进行研究,以确定可变性与CD4渗透+和CD8+这些EMT-6肿瘤T细胞在固有的生物学模型或变化是否正常化给出一个更大的样本量。
EMT-6——一个健壮的临床前Im金博宝188网址muno-Oncology模型
的EMT-6同源的乳腺癌模型具有良好的免疫可以使用概要文件和一个健壮的临床前immuno-oncology模型。金博宝188网址我们的数据支持使用这个工具在调查小说与辐射治疗组合,检查点抑制剂,或costimulatory分子。
引用
[1]米勒Howlader N,没有人点,Krapcho M, D,主教K, Kosary CL,余米,鲁尔J, Tatalovich Z, Mariotto,刘易斯博士,陈HS封地EJ,克罗宁KA (eds)。SEER癌症统计审查,1975 - 2014年,国家癌症研究所。马里兰州贝塞斯达,https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/2016年11月,根据SEER数据提交,先见网站公布,2017年4月。
[2]Vonderheide、RH Domchek SM,克拉克(2017)免疫治疗乳腺癌:我们缺少什么?癌症Res, 23日:2640 - 2646。
[3]罗克韦尔SC,卡拉曼、射频法低频(1972)连续移植小鼠乳腺肿瘤的特点及其Tissue-Culture-Adapted导数JNCI 49: 735 - 749。
注意:请注意动物保健和使用是根据动物福利法规在AAALAC-accredited设施IACUC协议审查和批准。
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