探索原位胶质母细胞瘤模型治疗肿瘤和加强免疫反应在大脑中

胶质母细胞瘤(GBM)患者已知不良预后和肿瘤进展与高死亡率和平均只有12 - 15个月的生存。目前,anti-GBM疗法包括多模方法涉及放射治疗和手术切除的肿瘤结合化疗。¹

不幸的是,这些肿瘤通常可以对放疗和化疗和手术切除整个肿瘤可能是不可能的。¹新的免疫治疗药物提供另一种方法来治疗,旨在支持根除疾病的免疫系统。然而,有限的“绿带运动”是一种高度复杂的疾病有效的治疗方案,因为它高度血管生成及其性质臭名昭著的能力,抑制免疫系统在肿瘤局部和全身的身体(图1)。^1、2大脑是一个immune-privileged组织提出了挑战除了血脑屏障,进一步限制了我们的治疗选项,例如抗体疗法的使用。¹然而,调查immuno-oncology药物可能克服这种限制作为一个可能只需要穿过血脑屏障的免疫细胞。此外,针对神经胶质瘤细胞的机制逃避免疫系统的破坏可能允许我们为病人提供一个有意义的生存受益。²

图1:交互神经胶质瘤的免疫系统。神经胶质瘤有直接抑制作用或吸引/诱导免疫抑制细胞表达和分泌的各种因素。APC =抗原呈递细胞;GAM = glioma-associated小胶质细胞/巨噬细胞;MDSC = myeloid-derived抑制细胞;MHC =主要组织相容性复合体;NK =自然杀伤;没有=一氧化氮;ROS =活性氧;T Eff =效应T细胞; T reg = regulatory T-cell.

金博宝188网址这类药物的临床前测试需要使用一组独特的临床前模型利用免疫活性的老鼠和原位放置大脑内的肿瘤细胞。我们有技术能力来执行60原位“绿带运动”过程。

* C6和9 l Luc启用。Luc-enabled模型允许纵向,体内洞察疾病进展和响应性治疗通过生物荧光成像与传统独自生存的端点。

GL261-Luc

GL261神经胶质瘤是一种最常用的同系的小鼠模型。它是独立于“绿带运动”的C57BL / 6小鼠。颅内(IC)植入小鼠的神经胶质瘤细胞系(1.00 e + 06细胞)6 - 7-week-old女性C57BL / 6白化小鼠在快速增长的原位GBM模型结果。基于生物荧光成像(BLI)信号输出,近似分段时间是6天的肿瘤倍增时间中值~ 2.7天。在这同系的模型中,肿瘤进展伴随着体重损失和过去未经处理的动物无法存活25天。结合放疗和anti-mPD-1导致患肿瘤幸存者(tfs) 87.5% (7/8)。震源辐射仅为7.5 Gy温和反应tfs 25%(2/8),而单独使用anti-mPD-1治疗只引起轻微的反应。这些结果被发现Labcorp在多个研究保持一致。免疫资料的进一步分析和变化在不同的免疫细胞治疗子集已经完成在这个模型中使用流式细胞仪。

D54-MG-Luc

D54从53岁男性GBM患者被隔离。植入的人类神经胶质瘤细胞系(1.00 e + 05细胞)5 - 6周大女性裸体小鼠IC肿瘤生长,结果是低于GL261-Luc登台时间12天,平均的肿瘤倍增时间~ 3.6天。在这个模型中,用环磷酰胺治疗(20毫克/公斤)耐受性良好,但未能产生统计上显著的肿瘤生长延迟。治疗与卡氮芥(BCNU)(15毫克/公斤)体现出统计上显著的响应和良好的耐受性。

图5:D54-MG-Luc集成电路模型:意味着肿瘤负荷标准误差。4 =静脉;Q4D =每4天;QD =一天一次。

图7:代表BLI每个D54-MG-Luc植入组显示的图像局部信号带有肿瘤的老鼠的大脑中。BLI信号强度(光子/秒)是衡量规模在右边。

Gli36-DsRed-R-luc(获救)

Gli36 GBM患者被隔离。植入的人类神经胶质瘤细胞系(5.00 e + 04细胞)在5 - 6周大女C。b -重度联合免疫缺陷(SCID)小鼠结果在一个快速增长的IC肿瘤分期6天时间和平均肿瘤倍增时间~ 3.3天。在这个模型中,治疗temozolomide (TMZ)(100毫克/公斤)是耐受性良好,显著降低肿瘤负荷BLI如图所示的输出。

图10:代表BLI每个Gli36-DsRed-R-luc-implanted组显示的图像局部信号带有肿瘤的老鼠的大脑中。BLI信号强度(光子/秒)是衡量规模在右边。

LN827 (pMMP-LucNeo)

LN827孤立于72岁高龄的GBM患者。植入的人类神经胶质瘤细胞系(5.00 e + 04细胞)在5 - 6周大女C。b - SCID小鼠IC肿瘤生长,并比GL261-Luc有点慢举办8天时间,值~ 2.9天的肿瘤倍增时间。原位模型、治疗与TMZ(100毫克/公斤)是耐受性良好,有一个随时间显著减少肿瘤负荷。

图13:代表图像的BLI每个ln - 827植入组显示局部信号带有肿瘤的老鼠的大脑中。BLI信号强度(光子/秒)是衡量规模在右边。

U251-Luc-mCh-Puro

U251孤立的从一个75岁男性病人,星形细胞瘤。集成电路植入人类细胞系(1.00 e + 06细胞)在5 - 6周大女NSG,在恶性肿瘤的裸鼠实验结果。基于BLI信号输出,近似分段时间与平均是5天~ 2天的肿瘤倍增时间。在这个模型中,TMZ治疗(100毫克/公斤)是良好的耐受性,降低肿瘤负荷,提高总体生存率。

图16:代表图像劳保局在每个u - 251 - luc妇幼保健-普罗植入组显示局部信号带有肿瘤的老鼠的大脑中。BLI信号强度(光子/秒)是衡量规模在右边。

u - 87 MG-Luc

U87是一个44岁的女性患者GBM隔绝。集成电路植入人类细胞系(1.00 e + 06细胞)在6 - 7-week-old女性裸体小鼠的结果一致的原位肿瘤的生长。基于BLI信号输出,近似分段时间是21天的肿瘤倍增时间中值为4 - 5天。在这个模型中,疾病进展伴随着身体减肥,弯腰驼背的姿势和一个圆顶头盖骨位数~ 48天的生存。

治疗与舒尼替或anti-VEGFR2抗体(DC101)没有任何有意义的反应在这个模型。TMZ(100毫克/公斤)治疗结果减少大脑BLI信号(5/6),完全缓解和tfs (4/6)。低剂量的TMZ导致温和的反应与偏回归8毫克/公斤(100%)、4毫克/公斤(86%)和2毫克/公斤(43%)。TMZ治疗不会导致额外的体重损失。低剂量单分数震源辐射(一天一次x5)由SARRP产生抗肿瘤反应tfs 15% (1/7) 2 Gy辐射。

图19:代表图像每个u - 87的BLI MG-Luc植入组显示局部信号带有肿瘤的老鼠的大脑中。BLI信号强度(光子/秒)是衡量规模在右边。

在标准治疗的临床反应,临床治疗反应是高度依赖于肿瘤行被使用。金博宝188网址然而,跨多个不同的肿瘤在相同的迹象可以提供关键信息如何有效的新疗法可能在诊所。

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