Hepa 1 - 6:肝细胞癌的小鼠模型

肝细胞癌(HCC)是一个激进的恶性肿瘤,发病率逐渐增加影响全球一百万人,目前第三世界上癌症相关死亡的主要原因。^[1,2]肝细胞癌的发病率是最高的在亚洲和非洲由于高度流行的乙肝和丙肝病毒强烈使慢性肝病和随后的肝癌的发展。^[1]

在西方人口,丙型肝炎,酒精性肝硬化,和非酒精性脂肪肝(NASH)是主要的根本原因。虽然早期肝癌治疗方法包括手术切除、肝脏移植、化疗/无线电栓塞和射频消融术,照顾先进肝癌靶向治疗的标准(索拉非尼和regorafenib),放疗和化疗(阿霉素,研究者用顺铂)。^[3]许多不可切除的临床试验正在进行中或晚期肝细胞癌与单一或组合免疫疗法,单克隆抗体或溶瘤病毒治疗。^{(1 - 4)}这些疗法证明肿瘤收缩和改善生存但不治疗的治疗效果取决于预先存在的疾病如肝炎、肝硬化或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。因此,有一个不断增长的需要更好的治疗方案。评估新的治疗方法在临床前平台,Labcorp建立了同源的肝癌模型H金博宝188网址epa 1 - 6。

Hepa 1 - 6是一个小鼠肝癌来源于BW7756 C57L / J小鼠肝癌肿瘤油然而生,这与大多数可用的肝癌模型(BNL A.7R。1、mh - 129 MH134和MH-22A)化学转化或感应线。Hepa 1 - 6肿瘤模型建立在模型小鼠免疫活性的代表一个临床相关免疫疗法的临床试验。金博宝188网址

在这个模型中关注我们在活的有机体内Hepa数据1 - 6肿瘤生长动力学模型;随着反应检查点抑制剂单独或结合震源辐射。我们测试了该模型在其父母C57L / J应变(巴尔港的杰克逊实验室有限的可用性,我更容易获得,histocompatable C57BL / 6株。

Hepa 1 - 6生长参数

后生长动力学皮下植入物表明,该模型成功建立在两个鼠标菌株(图1)。肿瘤的倍增时间中位数~ 5 - 6天没有不良体重变化(数据未显示)。这稳定的增长率允许一个为期三周的治疗窗口评估抗肿瘤反应。

图1:Hepa 1 - 6肿瘤生长动力学C57L / J和C57BL / 6小鼠。

Hepa 1 - 6肿瘤免疫概要文件

了解免疫Hepa 1 - 6的肿瘤,免疫成分分析了基线187bet金宝搏和图2所示。建立免疫档案从五个未经处理的Hepa 1 - 6肿瘤生长在C57L / J应变~ 750 - 1000 mm³在体积。肿瘤CD45相对较高⁺细胞群(~ 60%)(CD8 t淋巴球的⁺T细胞和CD4⁺辅助T细胞)适度代表(分别意味着~ 11% ~ 6%)。所代表的骨髓人口主要由G-MDSC(意思是~ 30%),其次是M-MDSC (~ 11%)。CD8⁺T细胞浸润肿瘤微环境中的免疫响应的暗示或“温暖”肿瘤模型。

图2:基线Hepa 1 - 6在C57L / J小鼠肿瘤免疫形象。

Hepa 1 - 6回应检查点抑制剂

Hepa 1 - 6对免疫调节药物的评价建立肿瘤轴承(平均肿瘤体积~ 100毫米³)C57BL / 6小鼠接受检查点封锁抗体(anti-mPD-1、anti-mPD-L1和anti-mCTLA-4)。控制、车辆(PBS)和同形像(鼠IgG2b克隆LTF-2),显示可比增长动力学(图1)。单剂抑制剂anti-mPD-1和检查站anti-mCTLA-4引起了强烈反应主要完成肿瘤回归(CR)和100%肿瘤幸存者(TFS)自由。Anti-mPD-L1治疗也产生了良好的反应的一个子集动物导致CR和5/10 TFS(图3)。检查点抑制剂治疗抗体不与任何重大体重变化相对于对照组(数据没有显示)。对免疫疗法的反应强烈支持Hepa 1 - 6肿瘤的特征免疫“热”。

图3:Hepa 1 - 6 C57BL / 6小鼠肿瘤反应检查点抑制剂。

应对震源辐射

临床上,non-metastatic HCC患者接受一个或多个肝定向治疗(LDT)如放疗(RT)或立体定向放射治疗(SBRT)。^[5]RT可以导致肿瘤收缩和改变肿瘤微环境良好的肿瘤抑制的环境。测试Hepa 1 - 6的反应肿瘤RT,我们使用了小动物辐射研究平台(SARRP;Xstrahl)交付聚焦电子束辐射目标地区。震源辐射剂量的5和10 gy测试C57BL / 6小鼠皮下肿瘤Hepa 1 - 6。治疗显示出剂量依赖性反应,导致> 20天肿瘤生长延迟(TGD)和肿瘤免费幸存者(分别为2/10和8/10)(图4)。5的剂量gy为温和的单一治疗反应提供了增加寿命,建议未来研究组合。

图4:Hepa 1 - 6 C57BL / 6小鼠肿瘤对放射治疗。

Hepa 1 - 6对索拉非尼的回应

multi-tyrosine激酶抑制剂索拉非尼,街区Raf激酶的活性,Src, VEGF和PDGF受体,作为第一线治疗在肝细胞癌患者中,测试在Hepa 1 - 6肿瘤。治疗导致肿瘤生长延迟25.4天,延长总生存期但没有导致TFS(图5)。这些结果与临床研究结果显示部分响应扩展从7.9个月的中位总存活数对照组在治疗组10.7个月。^[1]

图5:Hepa 1 - 6 C57BL / 6小鼠肿瘤反应索拉非尼治疗。

这些初步数据表明,肝癌的Hepa 1 - 6模型有良好的免疫可以使用概要文件和一个健壮的基础金博宝188网址immuno-oncology模型。我们的数据支持使用这个模型在调查免疫疗法制剂作为单一疗法或结合辐射,小分子,标准的护理和其他小说疗法。

请联系我们说我们的科学家如何Hepa 1 - 6可以用于你的下一个immuno-oncology研究。

引用

^[2]Llovet JM, Montal R,新航D和芬恩RS, 2018。肝细胞癌的分子疗法和精密医学。Nat牧师肿瘤防治杂志。doi: 10.1038 / s41571 - 018 - 0073 - 4。[Epub提前打印]PMID: 30061739。

^[3]品特M & Peck-Radosvljevic M . 2018。评论文章:系统性治疗肝细胞癌。2018年。食物杂志席拉,7月23日。doi: 10.1111 / apt.14913。(Epub提前打印)审查。PMID: 30039640。

^[4]Waidmann o . 2018。最近的进展对肝细胞癌免疫治疗。当今生物其他专家。8月,18 (8):905 - 910。