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作者:谢Barnes博士|主任,科学发展马里兰富兰克林,博士|副总裁,科学发展
日期:2019年3月
结直肠癌是第四个最常见的癌症诊断在美国。结直肠癌是癌症相关死亡的第三大主因女人和第二个男人。估计在2019年,超过145000个新病例在美国结直肠癌诊断和超过51000名病人死亡会发生。预防和早期检测项目在过去的几十年里,一起改进治疗方案,导致减少结直肠癌诊断和死亡。这些措施也增加了5年总体生存率为64.9%,但对那些病人生存急剧下降的不是早期发现癌症。 [1] 出于这个原因,开发新的治疗结直肠癌是一个持续的需求。
免疫疗法的出现需要同基因的小鼠肿瘤模型理想的生长动力学和反应免疫调节代理进一步推进发展immuno-oncology治疗方法。其中一个冒号腺癌模型、MC38被Labcorp特征来支持这些药物的发展。MC38隔绝在C57BL / 6小鼠结肠肿瘤后长期暴露于致癌物DMH (1, 2-dimethylhydrazine盐酸盐)。[2]如下所述,MC38有良好反应免疫调节抗体表明肿瘤微环境可修正的免疫激活。因此,MC38也将是一个强大的immuno-oncology模型与药物开发的重要工具
MC38肿瘤后检查点抑制剂治疗
的在活的有机体内倍增时间的皮下肿瘤MC38 ~ 4天,一个温和的增长能促进三周剂量窗口测试代理引起他们的抗肿瘤活性。研究中使用的模型来评估响应通常利用检查点抑制剂抗体。图1演示了意味着肿瘤体积(A)和个人未经处理的控制肿瘤的肿瘤体积(B-F)相比同形像处理控制,anti-mCTLA-4, anti-mPD-L1或anti-mPD-1。剂量与所有测试代理开始一旦建立了肿瘤(~ 100毫米3)。Anti-mPD-L1和anti-mPD-1展示了最有意义的抗肿瘤活动,三个检查站抑制剂,大约6 - 8天的肿瘤生长延迟22天,40%和50%的假定的反应,增加32的时间进程和29天,分别比未经处理的对照组。这些疗法的清晰效果可以允许添加剂或协同改善结合候选分子。
图1:均值和个人成长MC38肿瘤后检查点抑制剂治疗。
MC38肿瘤后Costimulatory抗体疗法
的反应MC38 costimulatory分子anti-mOX40和anti-mGITR也是评估,我们发现相比更少的强大的抗肿瘤活性反应如图1所示(见图2和图2中)。Anti-mOX40治疗产生温和的抗肿瘤活性,51%平均ΔT /ΔC 22天,10%的应答者和肿瘤生长延迟4.5天。治疗anti-mGITR最少的抗肿瘤活性,72%平均ΔT /ΔC 22天,20%的反应和肿瘤生长延迟2天。然而,暗示活动展示与这些药物存在改进的空间,使MC38模型广泛的免疫调节药物的联合治疗。
图2:均值和个人成长MC38肿瘤后costimulatory抗体疗法。
MC38肿瘤病灶放疗后单独或结合Anti-mPD-1
而放射治疗一般不用于结肠癌,可以用它在某些情况下,如试图缩小肿瘤手术前或结合化疗的病人,手术可能不够健康。然而,相比之下,辐射更频繁地用于直肠癌。我们利用小动物辐射研究平台(SARRP Xstrahl)交付焦光束辐射小鼠模型。在皮下MC38模型我们测试了一个,焦剂5、10或20 gy。我们观察到剂量反应抗肿瘤活性治疗后(图3)5 gy提供很少活动,10 gy提供适度的活动,和20 gy提供大量的活动。在遵循工作,我们测试了10 gy辐射和anti-mPD-1 MC38肿瘤模型中(图4)。我们发现,结合导致改进抗肿瘤反应,导致肿瘤30%免费肿瘤幸存者而单方没有免费的幸存者。因此,MC38也是一个有吸引力的模型和辐射测试相结合的方法。
图3:均值和个人成长MC38肿瘤局部放射治疗。
图4:均值和个人成长与anti-mPD-1 MC38肿瘤联合治疗后,震源辐射。
MC38小鼠结肠癌癌模型可以使用作为一个健壮的临床前immuno-oncology模型。金博宝188网址我们的数据支持使用这个工具在调查小说与辐射治疗组合,检查点抑制剂,costimulatory分子,或其他新方法。
请联系我们说我们的科学家MC38如何或我们的一个其他同源的模型可以用于你的下一个immuno-oncology研究。
引用
[1]米勒Howlader N,没有人点,Krapcho M, D,主教K, Kosary CL,余米,鲁尔J, Tatalovich Z, Mariotto,刘易斯博士,陈HS封地EJ,克罗宁KA (eds)。SEER癌症统计审查,1975 - 2014年,国家癌症研究所。马里兰州贝塞斯达,https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/2016年11月,根据SEER数据提交,先见网站公布,2017年4月。
[2]Corbett TH,格里斯沃尔德Jr, DP,罗伯茨JC, Peckham JC, Schabel, Jr, FM(1975)肿瘤诱导关系开发可移植的小鼠结肠癌症化疗化验,致癌物质结构上有一张纸条。癌症研究,35:2434 - 2439。
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