Pan02-Luc:原位胰腺癌模型

随着日益复杂的发展免疫疗法,生物/制药公司正在寻找更多的相关和准确金博宝188网址临床肿瘤模型预测准确的药物反应。

虽然临床肿瘤金博宝188网址学研究旨在模拟人类疾病在动物设置,研究人员面临的最大挑战是结果的可译性。理想的临床肿瘤模型金博宝188网址不仅会使用特定癌症亚型也模拟肿瘤发生所需的复杂的微环境。

最近的一些出版物显示,肿瘤植入的网站可以影响肿瘤动力学等关键参数,形成血管、架构、缺氧环境和敏感anti-tumoral治疗^{1 - 4}。

更频繁地使用皮下(SC)模型监测肿瘤的优势通过卡尺测量。然而,他们不同于内脏肿瘤形态、血管密度,免疫细胞浸润和肿瘤微环境。这正是一个原位(OT)肿瘤模型试图捕捉,即。,implantation of tumor cell lines or patient derived xenografts into the organ that matches the tissue type.

在免疫治疗的特定背景下,公布的数据表明,OT免疫抑制与肿瘤模型更大的大量的巨噬细胞和某些类型的免疫治疗可以减少敏感比相同的模型植入皮下²。

探索潜在的OT模型提供更相关的肿瘤微环境,同时也作为主要的肿瘤的位置与SC同行相比,我们启用了荧光素酶几个同源的细胞系,以促进非侵入性监测肿瘤的进展和转移。

在这里,在这个模型中关注的焦点,我们提出的模型发展Pan02-Luc,小鼠胰腺癌细胞系。注意:所有动物工作网站机构动物保健和使用委员会批准,并按照执行指导实验室动物保健和使用的在一个AAALAC-accredited程序。人道的安乐死标准预先确定的体重和定义的基础上,临床观察。

模型开发Pan02-Luc:小鼠胰腺癌细胞系

手术植入Pan02-Luc细胞C57BL / 6小鼠胰腺的结果在~ 100%肿瘤和稳定的肿瘤生长的倍增时间中位数~ 6天由生物荧光成像(BLI)。动物有一个相对较长的生存中值(发病率和死亡率)58天,它允许5 - 6周的剂量和疗效评估在这个模型(图1)。肿瘤移植和发展对身体重量,没有任何不利影响,最常见的临床观察,导致安乐死是腹胀(数据未显示)。

众所周知,胰腺癌肿瘤被认为是“冷”和不反应良好免疫疗法。因此,我们测试了检查点抑制剂anti-mPD-1单独和联合吉西他滨。

治疗后疗效评价anti-mPD-1(10毫克/公斤)并没有显示出任何有意义的反应(图2)。治疗的临床相关的标准护理化疗剂吉西他滨(50毫克/公斤)导致完整的肿瘤回归(CR) 87%(7/8)的动物和62%(5/8)被认为肿瘤幸存者(TFS)由BLI自由。后生动物中观察到两个结束后治疗。吉西他滨的组合与anti-mPD-1没有导致任何额外的TFS单药吉西他滨。代表生物发光图像(图2 c)和组织学图像(图2 d)从肿瘤的研究证实肿瘤回归吉西他滨治疗组。

图2所示。Pan02-Luc anti-mPD-1和吉西他滨治疗

我们以前报道的反应皮下Pan02模型免疫疗法(看到以前的模型关注的焦点)。因此,在比较与Luc OT数据所示启用Pan02细胞系,我们发现响应在OT anti-mPD-1模型类似于SC父母Pan02模型。吉西他滨,鉴于在同一剂量浓度,在OT模型显著高于在SC模型动物肿瘤生长延迟和80%公关(偏回归),20% CR,没有TFS(表1)。

表1。SC的比较和OT Pan02吉西他滨治疗的肿瘤反应

免疫细胞渗透到OT肿瘤评估了流式细胞术证实了穷人淋巴细胞浸润non-immunogenic或“冷”肿瘤模型的特征(图3 a - b)。而CD8⁺和CD4⁺辅助T细胞构成CD45的只有1.6%和1%⁺人口,分别免疫抑制骨髓细胞群中丰度与monocytic-myeloid派生抑制细胞M1和M2 (M-MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(tam)占主导地位的细胞亚群。比较免疫档案OT和SC模型显示调节性T细胞亚群),自然杀伤细胞(NK)和自然杀伤T细胞(NKT)细胞在OT显著降低肿瘤。骨髓人口,一般来说,在OT较大肿瘤构成CD45的高达82%⁺细胞,然而,这是68%的SC模型。Granulocytic-MDSCs和M2-TAMs明显高于在OT树突细胞肿瘤而降低,表明抗炎免疫抑制表型。

图3所示。流式细胞术分析SC和肿瘤

SC在我们的手中,这些微妙的差异和OT模型可以提供有关应对治疗的强度研究。这些差异是至关重要的临床报告,因为他们影响反应的可预测性和胰腺癌患者的预后^{5 - 7。}

原位肿瘤植入提供造型癌症恶化和药物反应的方式更好的模拟临床场景。因为每个器官及其微环境是独一无二的,无法复制的皮下植入,重要的是使用原位模型时可用。

在临床金博宝188网址肿瘤学,我们为这个目的提供几个luciferase-enabled模型。

请联系我们如果你有兴趣进一步讨论该模型。

引用

1。林·DJ, et al ., 2018。胰腺癌的原位和异位的小鼠模型和不同的反应FOLFIRINOX化疗。说机械模型。,7月1;11 (7):dmm034793

2。Devaud C, et al ., 2014。组织在不同的解剖网站可以雕刻和改变肿瘤微环境影响对治疗的反应。摩尔。,Jan 22(1):18-27

3所示。Guerin MV, Finisguerra V, Van den Eynde BJ,博科维奇N和一般,2020。金博宝188网址临床前小鼠肿瘤模型:结构和功能的角度来看。eLife。,2020;9:e50740

4所示。苏,W和GH。2013年。原位胰腺癌肿瘤小鼠模型的发展。杂志的方法。980:215 - 223

5。Kurahara H, et al ., 2011。的意义M2-polarized肿瘤相关巨噬细胞在胰腺癌。Res。病理学杂志,5月15日;167 (2):e211-e219

6。Parente P, et al ., 2018。肿瘤微环境和免疫系统之间的串扰在胰腺导管腺癌:新治疗方法的潜在目标。胃肠病学Res 2018:7530619和实践

7所示。Lankadasari M, et al ., 2019。抑制胰腺癌:与一把双刃剑。摩尔癌症18:48