Pan02 immuno-oncology应用程序——胰腺导管腺癌模型的特点

胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺癌约占所有病例的95%。2017年,大约将有50987人被诊断为PDAC在美国,和大约40936名病人死亡发生,使得PDAC最致命的癌症之一。结合anti-metabolite和anti-mitotic紫杉烷为基础的化疗是标准护理在美国,但这些治疗方法在历史上只有通过周提高总生存期。有一个重要的未满足的医疗需要新颖的治疗方法来治疗胰腺癌。

因为很多新方法治疗胰腺癌会见了临床结果令人失望,许多药物发现科学家们转向免疫治疗在胰腺癌中最近的成功的基础上利用免疫系统治疗其他癌症。虽然有有限数量的同系的小鼠胰腺癌细胞系,Labcorp特点了Pan02 PDAC immuno-oncology模型应用程序。Pan02源自C57BL / 6小鼠原位3-methyl-cholanthrene和耐火材料许多标准的化疗药物。¹Pan02包含失去功能的突变SMAD4基因的功能类似于灭活突变在人类胰腺癌的大约30%。²

意思是和个人成长曲线

Labcorp维护Pan02作为一个可移植的片段模型,其平均增长动力学(图1)和个体动物生长曲线(图1 b)。Pan02已经平均6天的肿瘤倍增时间低于大多数同源的老鼠肿瘤细胞系。这种经济增长放缓可能使得开发者更容易免疫疗法治疗由于时间修改前的免疫系统,引起抗肿瘤活性肿瘤达到安乐死的标准。

图1(方式)——Pan02 C57BL / 6小鼠胰腺癌生长

Anti-PD-1 Anti-CTLA-4疗效和生存率

目前,T细胞抑制剂CTLA-4抗体,检查站PD-1, PD-L1 non-pancreatic癌症批准设置。我们测试了anti-CTLA-4(克隆4 f10)和anti-PD-1(克隆RMP1-14),单独和组合,在Pan02模型中。剂量开始三天后植入和平均组肿瘤负荷说明没有重大活动组(图2)。通常情况下,免疫疗法可能揭示活动只有一个子集的动物接受治疗,所以个体动物阴谋检测那些反应是有价值的。然而,个别动物情节不透露任何重大活动的测试代理,不是也观察到在对照组(图2 b)。进一步,基于增长响应数据如预期,没有改善生存治疗武器相对于控制(图3)。

图3:生存Pan02胰腺肿瘤接受Anti-PD-1和Anti-CTLA-4轴承老鼠

免疫分析

我们想确定检查点抑制剂有任何影响免疫细胞的渗透Pan02肿瘤。在图4中,免疫档案总CD45 +白细胞,CD4 + T细胞、CD8 + T细胞,调节性T细胞亚群)、单核细胞的骨髓衍生(M-MDSC),抑制细胞和粒细胞MDSCs (G-MDSC)所示。

虽然有一个趋势减少anti-CTLA-4-treated组CD4 + T细胞和趋势减少treg anti-PD-1治疗组相对于同形像控制,没有其他免疫变化是观察。尽管检查点抑制剂单独Pan02模型没有明显活动,有发表的报道检查点Pan02肿瘤抑制剂活动与radiation3或costimulatory兴奋剂anti-CD40抗体。4Importantly, anti-PD-L1 strongly synergized with both anti-CD40 and radiation in those studies indicating that while Pan02 tumors are refractory to single agent checkpoint inhibitors, checkpoint inhibition can promote activity of combination partners.

联系我们说我们的一个科学家Pan02如何或我们的一个其他同源的模型可以用于你的下一个immuno-oncology研究。

引用

²王Y et al .,基因组测序的关键基因在小鼠胰腺癌细胞。2012。咕咕叫摩尔地中海。12卷(3):331 - 341。

³Azad et al ., PD-L1封锁提高回应的胰腺导管腺癌放射治疗。2017年。地中海EMBO摩尔。9卷:167 - 180。