RM-1:同基因的小鼠前列腺癌模型

大多数前列腺癌腺癌开发的腺体细胞产生精液。美国癌症协会的估计,美国大约有248530新发病例为2021,导致约34130人死亡。¹大约8人将一生被诊断为前列腺癌和1在41岁将死于它。¹在全球范围内,前列腺癌是男性癌症死亡的第二大原因,仅次于肺癌。¹幸运的是,前列腺癌,早期发现和治疗时,有近100%估计美国患者五年存活率。²根据肿瘤的阶段,治疗包括积极监测前列腺切除术、光束放射治疗,近距离放射疗法、激素治疗、化疗和治疗旨在在四期癌症骨转移。开发新疗法,如单方或结合临床的护理标准,测试在最合适的临床肿瘤模型是关键。金博宝188网址

金博宝188网址临床前模型,密切反映人类疾病研究最重要的发现和药物测试。有一个有限数量的异种移植模型,适合这个领域,尤其是LNCaP,生物,DU145在这里看到的。然而,使用异种移植模型的缺点是缺乏一个完全称职的免疫系统。同系的模型,另一方面,是开发的完全免疫活性的动物,允许测试的免疫疗法和组合方法。在临床前设置,金博宝188网址一个常用的肿瘤模型是RM-1同源的C57BL / 6小鼠前列腺癌模型。³肿瘤细胞系是由泌尿生殖窦Zipras / myc9 retrovirus-injected C57BL / 6细胞胚胎植入的肾被膜下同基因的成年雄性老鼠。在下面所示的示例中,我们将展示RM-1肿瘤的生长特性,它们的免疫和应对检查点抑制剂和辐射。

在体外,RM-1作为附着人口在纤维母细胞生长形态。体内,皮下植入5 x10⁵RM-1细胞腋窝的男性6-7-week-old C57BL / 6小鼠形成积极的肿瘤倍增时间中位数的~ 2天。中位数时间分段(100毫米³)是6天,疾病进展时间(2000毫米³)平均是12天(图1)。动物显示进步的体重在整个持续时间。

图1所示。RM-1细胞皮下植入雄性C57BL / 6小鼠的腋窝。基于9老鼠/组的数据。)染色RM-1肿瘤在腋窝皮下植入的雄性C57BL / 6小鼠表现出积极细胞分裂(箭头)。

免疫疗法与检查点抑制剂目前评估在一些临床前研究和1/2期临床试验金博宝188网址⁴前列腺癌,其中一些已经显示出令人鼓舞的结果(2海王星审判阶段)用免疫疗法结合nivolumab (Opdivo®)和ipilimumab (®Yervoy),分别针对PD-1和CTLA-4通路。⁵同样,numerous临金博宝188网址床前研究的结果做出了检查点抑制小鼠模型。理解的抗肿瘤疗效检查点抑制剂对RM-1肿瘤特别是动物窝藏皮下肿瘤治疗用抗体对小鼠(m) PD-1 PD-L1, CTLA-4。治疗RM-1肿瘤(上演~ 100毫米³)与anti-mPD-1 anti-mPD-L1或者只anti-mCTLA-4导致部分反应的一个子集20 - 30%的动物(图2)。anti-mCTLA-4治疗导致增加28%时间进程。总的来说,治疗并没有导致体重损失(没有显示)。

图2。皮下RM-1肿瘤治疗后的反应同形像控制,anti-mPD-1, anti-mPD-L1或anti-mCTLA-4雄性C57BL / 6小鼠。基于9老鼠/组的数据。

为了更好地理解RM-1肿瘤的免疫状况,治疗皮下肿瘤是收获和分离。细胞被贴上一个全面的白细胞面板(CompLeukocyte^TM),由调™NxT流式细胞分析仪分析。使用FlowJo免疫子集划定。浸润的淋巴细胞,由CD8表示⁺T细胞和CD4⁺辅助T细胞,是最小的,暗示的“冷”免疫景观(图3)。CD45的骨髓代表绝大多数人口⁺细胞和特点主要由M-MDSCs G-MDSCs, M1和M2 tam。综上所述,这些结果表明,RM-1肿瘤immune-suppressive环境中展示出一个单一的检查点抑制剂治疗无法引出一个重要的抗肿瘤反应。

图3。免疫细胞亚群分布在未经处理的RM-1肿瘤。肿瘤(n = 6)收集当他们到达~ 500毫米³流式细胞术分析与CompLeukocytea小组,调查骨髓和淋巴细胞的特定人群。

放疗(RT)、体外放射或近距离放射疗法(内部束辐射),用于前列腺癌患者在疾病的不同阶段。⁶局限性前列腺癌的男性,使用这种治疗的五年生存率是98.8%。我们检查了皮下RM-1肿瘤单剂焦辐射的响应交付的小动物从Xstrahl辐射研究平台(SARRP)。单剂量的辐射导致增加的时间在所有剂量测试进展:87%,137%和350%在5、10和20 gy分别和11%患肿瘤幸存者和22%完成急救员在20 gy(图4)。治疗12位数ΔT /ΔC震源辐射产生的天,值的44%,28%和6%,和假定的反应的发生率88.9%(8/9),77.8%(7/9)和100%(9/9),分别。低剂量的辐射可能是有用的在评估组合治疗方法模拟临床治疗方案,包括RT。

图4。回应的皮下肿瘤RM-1 C57BL / 6雄性老鼠震源辐射。基于9老鼠/组的数据。个人接受pbs控制小鼠肿瘤生长或老鼠震源辐射处理(5 gy, 10 gy或20 gy)发表了一次。

图5总结了生存作为肿瘤恶化随着时间的函数。RT显示最好的反应,35天后~ 50%老鼠仍然活着。

总结

新的治疗方法的发展依赖于临床前模型密切模仿临床疾病。金博宝188网址虽然同源的肿瘤模型不准确概括疾病的病人,他们提供优势异种移植模型。在这个模型中关注的焦点,我们回顾RM-1前列腺同源的雄性C57BL / 6小鼠肿瘤模型。的RM-1同源的前列腺癌模型可以使用作为一个健壮的临床前immuno-oncology模型在研究小说与辐射治疗组合,检查点抑金博宝188网址制剂,co-stimulatory分子和/或标准治疗方法。

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引用

¹https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/about.html

²https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html

³汤普森TC,索斯盖特J,厨师G、土地h .多级ras和myc致癌基因重组引起的致癌作用器官。细胞1989;56:917 - 930。

⁴麦克法兰TR Venkatachalam年代,Agarwal N,阁下美国前列腺癌的免疫抑制剂检查站。癌症(巴塞尔)2021;13:2187。

⁵黄楔医学博士yn,琼斯RJ, et al . Nivolumab (NIVO)和ipilimumab (IPI)治疗前列腺癌的免疫原性签名:组1的海王星的多中心,双级biomarker-selected二期试验。发表于:2021年AACR年会;2021年4月10 - 15日;虚拟的。抽象LB004。

⁶https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/treating/radiation-therapy.html