体内和体外呼吸模型

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从体内和体外模型的铅优化开始您的发现疗效和早期安全性呼吸研究。药理学PK/PD和疾病模型结合了气溶胶和工程团队、生物标志物、生物分析、组织学和特殊病理学以及细胞和分子科学,以帮助您尽快达到疗效。

体内核心呼吸模型

  • 机械的PK / PD模型:
    • 变应性肺炎症模型
    • 非过敏性肺炎症模型
  • 具体的气道模型
    • 咳嗽模型(TRP &止咳药)
    • Bronchococonstriction模型
  • “疾病”模拟模型:
    • Bleomycin-induced肺纤维化
    • HDM慢性过敏模型
    • 病毒性、细菌性和真菌性肺部炎症/肺损伤和感染模型
    • 野百合碱诱发肺动脉高压
  • Exacerabation模型
    • 急性烟雾模型+ Poly (I:C)

呼吸功效模型

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动物模型 物种 被测化合物的临床相关阳性对照和MOA 疾病的目标 治疗指示 出版
卵白蛋白致敏和挑战模型(气道挑战) 棕色挪威大鼠,老鼠,豚鼠 类固醇(全身和吸入),地塞米松,布地奈德,丙酸氟替卡松,pi3激酶 多个抗炎目标 哮喘 过敏原诱导的气道炎症大鼠模型中气道力学、炎症生物标志物和肺组织病理学的改变
卵白蛋白致敏和挑战模型(鼻上气道挑战) 鼠标 类固醇(地塞米松) 多个抗炎目标 鼻炎
屋尘螨慢性模型 鼠标 IL-5抗体,泼尼松龙,PDE4(罗氟咪司特)吸入类固醇(布地奈德) 多个抗炎目标 哮喘 家鼠尘螨模型慢性炎症时间过程的评估
IL-13 PK/PD杯状细胞增生模型 老鼠 - 溶解粘液的IL-13通路 囊性纤维化
LPS中性粒细胞趋化性PK/PD模型(吸入和全身) 大鼠,老鼠,豚鼠 类固醇,PDE4拮抗剂,P38 MAP激酶 中性粒细胞趋化性 慢性阻塞性肺病,中性粒细胞哮喘 非人灵长类动物LPS模型中嗜中性粒细胞肺浸润的急性标志物
吸入LPS + FMLP PK/PD模型 老鼠 AZD9668 Sivelestat (NE抑制剂) 中性粒细胞弹性蛋白酶 慢性阻塞性肺病
急性5、12和17天烟草烟雾模型(类固醇不敏感) 鼠标 PDE4 (Roflumilast),吸入 多个抗炎 慢性阻塞性肺病 吸入型PDE4抑制剂GSK256066通过一种新型干粉临床前吸入给药系统在急性香烟烟雾诱导肺炎症模型中的疗效金博宝188网址
人中性粒细胞弹性蛋白酶肺出血模型 老鼠 AZD9668, Sivelestat (NE抑制剂) 中性粒细胞弹性蛋白酶 慢性阻塞性肺病、支气管扩张
Anti-tussive模型 豚鼠 可待因 Anti-tussives 咳嗽/慢性阻塞性肺病,肺纤维化)
支气管狭窄模型 豚鼠 β受体激动剂(LABA)(例如福莫特罗)、长效毒蕈碱受体激动剂(LAMA),例如噻托溴铵和双药效团毒蕈碱拮抗剂/ β受体激动剂(MABA),例如巴硝特醇 支气管扩张剂(LABA, LAMA & MABA) 慢性阻塞性肺病(哮喘)
博莱霉素致肺纤维化模型 老鼠,老鼠 Pirfenidone, Nintedanib 肺纤维化的多个靶点 肺纤维化(IPF)

小鼠肺纤维化模型气道血小板数量和形态的变化Nintedanib对IPF模型大鼠纤维化病变沉积和肺功能的影响

Nintedanib可减轻博莱霉素诱导的肺纤维化大鼠模型的肺功能衰退

重复低剂量博莱霉素诱导与肺纤维化发展相关的小鼠肺力学的进行性变化;

氯致肺损伤 老鼠 N/A(罕见药指征) 化学肺损伤 化学物质接触
H1N1病毒性肺炎症模型 鼠标/雪貂 抗(奥司他韦“达菲”) 抗感染或病毒诱导肺损伤 传染病/肺损伤/慢性阻塞性肺病加重 评估H1N1 (PR8)流感病毒感染小鼠模型的病毒载量和肺部炎症的时间过程
铜绿假单胞菌肺损伤及肺感染模型 鼠标 抗抗生素/抗炎/黏液溶解的 抗感染药或细菌可引起肺损伤 感染性疾病/囊性纤维化/慢性阻塞性肺病加重
曲霉属真菌过敏 鼠标 抗(抗真菌) 抗真菌药或过敏药可引起肺损伤 过敏曲霉病

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体外气雾剂测试

  • Ames试验- OECD 471
    • 标准OECD电池污渍
    • TA104和YG染色
  • 基于ICCVAM, 2006协议和OECD 129的NRU毒性测定方法
    • Balb / c 3 t3
    • NHBE
    • A549
    • H292
  • IVM试验——2021年到来
  • 三维组织模型
    • EpiAirway™(Mattek)、MucilAir™(epithelial)、EpiOral™(Mattek)
    • 终点——MTT, LDH
    • 补充终点:TEER,纤毛跳动频率(CBF),杯状细胞过度发育,细胞凋亡标志物,细胞因子分析和组学

呼吸组织学和免疫组化

  • 采用多种染色法观察炎症/纤维化的不同方面
  • 半定量盲法评分,内部同行评议
  • 用内部同行评审盲法定性Ashcroft评分
  • 数字成像和量化可通过合作伙伴
  • IHC抗体方法验证(见特殊病理链接)
  • H&E染色产生的肺病理和炎症细胞浸润
  • AbPAS -中性和结合的粘蛋白
  • 马松氏三色症,胶原蛋白沉积
  • PAS阿利新蓝——染色藻酸盐(由铜绿假单胞菌)
  • 吉姆沙——用来形象化革兰氏阴性菌

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