提高了临床前肿瘤学的标准金博宝188网址

新的肿瘤药物从一期临床试验到FDA批准的成功率只有3.4%。这是21种主要疾病适应症中成功率最低的这种糟糕的成功率让每个人，从患者到实验台上的科学家，都质疑模型和结果数据的有效性。这在癌症研究领域并不新鲜;我们都在试图治疗一种有能力欺骗宿主并适应生存的疾病。

按临床试验阶段和治疗区域划分的成功概率(%)

王志贤，谢建伟，罗伟文。临床试验成功率及相关参数的估计。生物统计学2019;20(2):273 - 286。

改编自Wong, Siah和Lo的出版物(上表所示)，很明显，临床前数据和临床结果之间存在根本的脱节。金博宝188网址将一种新的肿瘤疗法引入临床的尝试十有八九会以失败告终。这远远低于心血管和炎症等其他治疗领域。肿瘤治疗的成功率非常低，这使得制药公司和FDA在为绝望的患者提供新疗法时更加宽容。不幸的是，这导致药物在临床环境中迅速失效。在大约10年的时间里，有9985种新药进入I期临床试验，其中31.2%(3163种)仅用于肿瘤适应症。1,2高失败率导致业界批评，传统的临床前动物模型在最好的情况下，其可预测性有限，在最坏的情况下，非常不准确。金博宝188网址这可能是一个简单的替罪羊。改进和发展目前的临床前动物模型对于了解它们的潜力至关重要，同样重要的是金博宝188网址，它们的局限性。传统的临床前(异种移植物金博宝188网址和同基因)模型在过去是有效的，并且仍然是非常有价值的工具。 However, the interpretation of the data that are produced by these models and how they are used to predict clinical response may be where the biggest discrepancies lie.

为了更接近地模拟人类疾病状态，许多人类和小鼠肿瘤细胞系已被进一步验证为原位植入物。3 .与传统的皮下模型相比，将人类或小鼠肿瘤细胞植入起始组织可导致重现人类疾病的病理特征，并可增加转移率与所有模型一样，原位植入物也有局限性;首先，监测疾病进展可以限制在生存终点，这是不理想的。最佳的情况是通过临床可翻译成像技术(磁共振成像或计算机断层扫描)或光学成像(生物发光成像或荧光分子断层成像)利用原位种植体。使用成像技术(临床可转换或光学)的能力允许随着时间的推移对同一动物的实体肿瘤或血液学癌症进行评估，因为这项工作是在临床完成的。以这种方式跟踪疾病负担和反应有可能成为将新药的临床前活性(反应)转化为临床成功的有力工具。金博宝188网址

近年来，患者源性异种移植(PDXs)的应用有了显著的提高。在一项细胞毒性和靶向治疗的回顾性分析中，当剂量达到临床相关剂量水平时，PDX模型可以清楚地预测临床结果(准确率~90%)这是癌症研究领域的重大进步，但这些模型也有局限性。获得新鲜的人体组织具有挑战性，即使在免疫功能严重受损的小鼠中，成功植入的几率也约为30%如果植入成功，维持这些PDX系作为低传代模型供将来使用将会更加复杂。从组织获取到运行疗效研究，获取和维护模型的后勤工作，以及总体成本，可能是这些PDX模型广泛使用和接受的最大障碍。

在临床上，最常用的评估治疗有效性的终点是一套行业标准化的术语和定义(实体肿瘤反应评估标准或RECIST标准)。最重要的是疾病对治疗的反应性:完全缓解(CR)，部分缓解(PR)和总体生存期的增加。CRs定义为原发肿瘤完全消退。原发肿瘤部分减少~30%即为肿瘤复发。如果治疗能够诱导能够对生存产生积极影响的CRs或pr，则被认为是成功的。然而，在临床前环境中，常用的终点金博宝188网址是肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟;两者都被定义为疾病进展的减缓。不幸的是，肿瘤生长抑制与总体生存率的提高没有直接关系。这是一个关键的区别;在研究团体中，临床前疗效数据的评估不金博宝188网址那么严格，并与临床同行采用不同的一套标准。 The lower standards allow for more drugs to go through to clinical trials resulting in a greater number of clinical failures. This idea of aligning our preclinical and clinical standards is not novel. In an editorial published in the Journal of the National Cancer Institute, the authors called for a consensus among drug developers that unequivocally defines successful preclinical endpoints.4 If we can collectively raise the bar to more stringent preclinical criteria for the evaluation of novel cancer treatments, we could possibly reduce the failure rate in the clinic. Downstream of this, it would then boost the confidence of clinicians and patients when they are reviewing preclinical data.

现在我们都知道改变很难，期望任何事情在一夜之间发生是naïve，但现在观念和实践的微小变化可能会在以后产生重大影响。我们多年金博宝188网址来投入开发的临床前模型是有效的，如果我们正确使用它们。这从简洁的协议设计开始，以一致的数据评估结束。在临床试验中，新药将针对已确诊疾病的患者。研究界可以利用这一假设来设计更严格的临床前实验。金博宝188网址在临床中，肿瘤在原始组织中很好地建立，并有血管床，以确保在开始治疗时生存。我们可以在临床前通过皮下或原位植入来模拟这种环境，让肿瘤生长金博宝188网址并变得更加稳固。肿瘤形成所需的时间高度依赖于肿瘤系和植入物位置。皮下肿瘤可以很容易地用标准卡尺监测，以确保进展性生长。用原位模型来确保肿瘤在积极生长是比较棘手的，除非你有能力随时间对肿瘤进行成像。 This relatively straightforward step would save the time and money that is wasted on false positive results generated from studies designed to treat tumors that are not at all or only barely established. At the time of final data analyses, scientists and drug developers need to alter how they define an active new drug. Using the clinical standards as a guideline for activity would decrease the number of new drugs that inevitably fail being pushed into the clinic. This starts with a shift away from tumor-growth inhibition endpoints to the clinically translatable endpoints CRs, PRs, and overall increase in survival.

这是一个不小的要求。试图说服整个领域的科学家和药物开发人员更勤奋地研究他们的临床前疗效数据，并将其置于一套更可靠的标准之下，显然会影响预期的成功率。金博宝188网址然而，如果更多的努力投入到临床前优化这些新药，而不是过早地将它们推向临床，它们真正成功的机会将会增加。金博宝188网址从长远来看，所有这些都可能节省时间、金钱和生命。

有关Labcorp临床前肿瘤模型和成像功能的更多信息，请访问:金博宝188网址https://drugdevelopment.labcorp.com/industry-solutions/oncology/金博宝188网址preclinical/models.html或

https://drugdevelopment.labcorp.com/industry-solutions/oncology/金博宝188网址preclinical/tumor-spotlights/Bioluminescence-imaging-spotlight.html?_ga=2.96668246.852304388.1628262356-442776164.1624553205

参考文献

1王志贤，司建伟，罗伟文。临床试验成功率及相关参数的估计。生物统计学2019;20(2):273 - 286。

2 Kamb A.我们的癌症模型有什么问题?Nat Rev药物发现。2005;4(2): 161 - 165。

3 Ruggeri BA, Camp F, Miknyoczki S.疾病动物模型:癌症临床前动物模型及其在药物发现中的应用。《生物化学药典》2014;卷。87(1):150 - 161。

4 Bertotti A, Trusolino L.，从实验室到临床:转化肿瘤学的临床前实践需要重建吗?金博宝188网址中华肿瘤学杂志，2013;29(4):529 - 529。