人乳腺导管癌:旧模型的新生命

简介

BT-474细胞系有很长的历史，但我们很多人认为它已经走了自然的道路，很快就会被淘汰。

美国类型培养集(ATCC)报道BT-474细胞系最初是由E. Y. Lasfargues于1978年建立的，他从一位60岁晚期浸润性导管乳腺癌妇女身上获得了肿瘤活检。该细胞系后来被分类为雌激素受体阳性(ER)、孕激素受体阳性(PR)和人表皮生长因子受体2阳性(HER2)(1)。这一信息对于将临床前乳腺癌研究中使用的BT-474模型与具有相同遗传谱的真实患者联系起来至关重要。金博宝188网址

根据美国癌症研究协会，大约80%的乳腺癌患者是ER阳性，大约65%是PR阳性。ER和PR都呈阳性的乳腺癌患者更有可能对激素治疗产生反应。此外，约20%的乳腺癌显示HER2表达增加，这与侵袭性和快速生长的肿瘤有关。BT-474临床前模型与患者生物标志物之间的联系，以及对乳腺癌治疗持金博宝188网址续进步的迫切需要，使得该模型非常适合体外和体内研究。

BT-474挑战

这一切似乎好得令人难以置信，但事实的确如此。BT-474(以及其他几种乳腺癌模型)的问题是，在体内使用它是出了名的有问题。

当皮下植入或植入雌性裸鼠乳腺脂肪垫时，肿瘤生长速度极慢(肿瘤倍增时间为>20天)，肿瘤生长变异性显著，肿瘤自发消退。尽管尝试调整了多个变量，如小鼠株(SCID或裸)、植入材料(肿瘤碎片或细胞)、细胞植入补充剂(Matrigel®或脑喂养层)和激素补充剂(雌二醇)，但这些结果在几项研究中是一致的。

这些问题使得BT-474成为一个非常具有挑战性的模型，科学家和研究人员通常必须找到其他具有类似基因配置的模型，以便于工作，并能产生更可靠的数据。

然而，由于很少有模型能满足BT-474所达到的所有标准(人类乳腺癌是ER+， PR+和HER2+)，我们决定做一些额外的工作来继续优化模型。此外，NSG小鼠的进展和使用使我们能够评估BT-474在这种最缺乏免疫的菌株中的生长。

分析

NSG小鼠中BT-474模型的肿瘤生长动力学如图1所示。中位数倍增时间约为12天，肿瘤体积稳步增加，无明显的肿瘤相关体重下降(数据未显示)。到150mm3(形成肿瘤)的时间为种植后7天，到1000mm3(评价大小)的时间为种植后40天。

在过去6个月的一些研究中，也出现了类似的生长动力学数据。

数据清楚地表明，NSG小鼠的使用对该模型新发现的可靠和可复制生长至关重要。

简介

BT-474细胞系有很长的历史，但我们很多人认为它已经走了自然的道路，很快就会被淘汰。

美国类型培养集(ATCC)报道BT-474细胞系最初是由E. Y. Lasfargues于1978年建立的，他从一位60岁晚期浸润性导管乳腺癌妇女身上获得了肿瘤活检。该细胞系后来被分类为雌激素受体阳性(ER)、孕激素受体阳性(PR)和人表皮生长因子受体2阳性(HER2)(1)。这一信息对于将临床前乳腺癌研究中使用的BT-474模型与具有相同遗传谱的真实患者联系起来至关重要。金博宝188网址

根据美国癌症研究协会，大约80%的乳腺癌患者是ER阳性，大约65%是PR阳性。ER和PR都呈阳性的乳腺癌患者更有可能对激素治疗产生反应。此外，约20%的乳腺癌显示HER2表达增加，这与侵袭性和快速生长的肿瘤有关。BT-474临床前模型与患者生物标志物之间的联系，以及对乳腺癌治疗持金博宝188网址续进步的迫切需要，使得该模型非常适合体外和体内研究。

BT-474挑战

这一切似乎好得令人难以置信，但事实的确如此。BT-474(以及其他几种乳腺癌模型)的问题是，在体内使用它是出了名的有问题。

当皮下植入或植入雌性裸鼠乳腺脂肪垫时，肿瘤生长速度极慢(肿瘤倍增时间为>20天)，肿瘤生长变异性显著，肿瘤自发消退。尽管尝试调整了多个变量，如小鼠株(SCID或裸)、植入材料(肿瘤碎片或细胞)、细胞植入补充剂(Matrigel®或脑喂养层)和激素补充剂(雌二醇)，但这些结果在几项研究中是一致的。

这些问题使得BT-474成为一个非常具有挑战性的模型，科学家和研究人员通常必须找到其他具有类似基因配置的模型，以便于工作，并能产生更可靠的数据。

然而，由于很少有模型能满足BT-474所达到的所有标准(人类乳腺癌是ER+， PR+和HER2+)，我们决定做一些额外的工作来继续优化模型。此外，NSG小鼠的进展和使用使我们能够评估BT-474在这种最缺乏免疫的菌株中的生长。

分析

NSG小鼠中BT-474模型的肿瘤生长动力学如图1所示。中位数倍增时间约为12天，肿瘤体积稳步增加，无明显的肿瘤相关体重下降(数据未显示)。到150mm3(形成肿瘤)的时间为种植后7天，到1000mm3(评价大小)的时间为种植后40天。

在过去6个月的一些研究中，也出现了类似的生长动力学数据。

数据清楚地表明，NSG小鼠的使用对该模型新发现的可靠和可复制生长至关重要。

对HER2靶向治疗的反应

Neratinib (Nerlynx®)是一种FDA批准的口服不可逆受体酪氨酸激酶Her2(人表皮生长因子受体2)和EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂。在连续21天每天治疗BT-474皮下肿瘤的NSG小鼠中评估10和50mg/kg的neratinib反应(图2)。

用neratinib治疗两种剂量均耐受良好，产生最小的体重变化。50mg/kg剂量方案导致所有小鼠肿瘤完全消退。低剂量水平的治疗导致约50%的肿瘤生长抑制，提示剂量反应。这些数据为BT-474模型保持HER2过表达和依赖性提供了明确的证据。

BT-474 -一个强大的临床前工具的新生命金博宝188网址

鉴于对新的靶向乳腺癌治疗方法的持续需求，从小分子和抗体到基于细胞的治疗方法，我们的责任是优化我们所拥有的用于药物发现研究的独特细胞系。

使用像BT-474这样可以弥合临床前模型和癌症患者之间差距的模型是至关重要的。金博宝188网址NSG小鼠的BT-474乳腺癌模型的优化是我们研究的一个重要进展验证的乳腺肿瘤模型，我们正在继续评估其他HER2靶向疗法，如在BT-474模型中的赫赛汀。

请联系我们与我们的科学家谈谈BT-474或我们的其他模型可以用于您的下一个肿瘤研究。

参考文献