多发性骨髓瘤临床前模型的临床护理标准金博宝188网址

简介

多发性骨髓瘤是一种由产生抗体的浆细胞引起的恶性血液病，在症状性疾病发病前很少被发现。2018年，多发性骨髓瘤导致全球近10万人死亡¹据估计，在2021年，大约35000例多发性骨髓瘤新病例将被诊断出来，并导致12500人死亡²．

多发性骨髓瘤在骨髓中定居并产生溶解性病变——除了肿瘤进展导致死亡外，多发性骨髓瘤病变还会导致骨痛、骨折、贫血和肾功能障碍，这是恶性浆细胞产生旁蛋白的结果，可对其他器官造成损害。

有几种临床批准的治疗多发性骨髓瘤的药物具有不同的作用机制，包括环磷酰胺(DNA烷基化剂)，硼替佐米和卡非佐米(蛋白酶体降解阻断剂)和阿霉素(DNA插层)。也有针对免疫系统的治疗，包括daratumumab和isatuximab (CD38靶向单克隆抗体)。^3.．其中许多疗法要么已获批准，要么正在临床研究中，可以相互联合使用。

为了了解新型疗法结合临床护理标准的潜在抗肿瘤作用，选择最合适的临床前肿瘤模型至关重要。金博宝188网址人类异种移植物和小鼠肿瘤模型代表了这样一个评估新型检测试剂的临床前平台。金博宝188网址在Labcorp药物开发公司(前身为Covance实验室)，我们有广泛的肿瘤模型可供选择，用于评估测试剂对多发性骨髓瘤的疗效和作用机制。MM1。S和NCI-H929人类多发性骨髓瘤是在免疫缺陷小鼠中生长的两种常用的肿瘤细胞系，允许宿主人类细胞。5TGM-1是一种最初来源于小鼠的多发性骨髓瘤肿瘤系，代表了一种同基因肿瘤模型，其中宿主小鼠具有完全有效的免疫系统来评估免疫调节剂。我们已经使这些细胞系表达荧光素酶，一种在底物荧光素存在时产生生物发光的酶，其中光输出可以通过生物发光成像(BLI)测量作为肿瘤负担和疾病进展的指示。这些模型通过静脉注射植入小鼠体内，使疾病扩散到整个动物体内，并以类似于临床疾病进展的方式产生骨骼病变。

在这些研究中，我们评估每个模型对临床护理标准的响应，将其表征为响应性(或难治性)，以便我们的客户可以为他们的项目选择最合适的模型，并确定组合研究的机会。

MM1。S人类多发性骨髓瘤

图1:携带播散性MM1的雌性SCID米色小鼠的纵向BLI (A)和体重变化(B)。s - lu - neo多发性骨髓瘤肿瘤对硼替佐米、阿霉素和环磷酰胺的反应(n=10/组)。

MM1。s - lu - neo人类多发性骨髓瘤细胞被静脉植入雌性SCID米色小鼠(Jackson Laboratories, Bar Harbor Maine, USA)。对动物进行BLI以量化以光子/秒为单位的肿瘤负担，并将其分层到治疗组，以在治疗前平衡组疾病负担(图1)。在BLI监测下，车辆控制治疗导致疾病进展不受控制，典型的模型进进性体重减轻，所有小鼠在肿瘤植入后31天退出研究。与对照组相比，第35天的BLI %T/C为36%，进展时间增加31%，证明硼替佐米治疗具有适度的抗肿瘤活性。给予环磷酰胺具有类似的抗肿瘤效果，与对照组相比，第35天的%T/C为38%，进展时间增加了25%。盐酸阿霉素给药未提供有意义的抗肿瘤活性(对照组第35天%T/C为85%，进展时间增加6%)或生存益处。硼替佐米或环磷酰胺治疗可延迟疾病相关的体重减轻。综合起来就是MM1。s - lu - neo人类多发性骨髓瘤提供了一个适合于评估环磷酰胺或硼替佐米与新药物联合使用的潜在协同效应的模型，这些新药物旨在改善与现有疗法联合使用的结果。要了解这个模型中的其他数据，请参阅我们之前的模型关注的焦点(P1)。

人多发性骨髓瘤

图2:携带弥散NCI-H929-Luc-mCh-Puro人多发性骨髓瘤的雌性NSG小鼠给予硼替佐米或盐酸阿霉素(n=10/组)的BLI测量值(A)和体重变化(B)。

雌性NSG小鼠(Jackson实验室，Bar Harbor, Maine, USA)静脉内植入NCI-H929-luc-mCh-Puro人多发性骨髓瘤细胞诱导播散性疾病。在给予硼替佐米或盐酸阿霉素之前，对小鼠进行BLI以检测肿瘤负荷并将其分为治疗组(图2)。BLI对任何一种药物的治疗均显示出早期但适度的肿瘤生长抑制。与对照组的31%相比，硼替佐米治疗在第40天的T/C %和进展时间增加了22%。盐酸阿霉素组T/C %，对照组为59%，进展时间增加12%。体重减轻是适度的，典型的模型。这表明在NCI-H929-Luc-mCh-Puro模型中，有机会评估联合治疗以改善对这些临床护理标准的反应。

多发性骨髓瘤小鼠模型

5TGM1小鼠多发性骨髓瘤在衰老的C57BL/KaLwRij小鼠中自发发生⁴并通过荧光素酶使其能够监测疾病进展。该模型代表了具有完整免疫系统的小鼠的同基因多发性骨髓瘤模型，可用于确定免疫调节剂的抗肿瘤活性。

图3:雌性C57BL/KaLwRij小鼠服用检查点抑制抗体、carfilzomib或环磷酰胺后，BLI监测5TGM1-luc肿瘤负担(A)和体重变化(B)。

雌性C57BL/KaLwRij小鼠(Envigo, Netherlands)静脉植入5TGM1-Luc小鼠多发性骨髓瘤细胞，进行BLI，按肿瘤负担对动物进行分类治疗。对动物进行同型对照(克隆2A3)、抗mpd -1(克隆RMP1-14)、抗mpd - l1(克隆10F.9G2)、carfilzomib或环磷酰胺(图3)。所有抗体均来自BioXCell (Lebanon, New Hampshire, USA)。BLI监测显示，抗mpd -1或抗mpd - l1治疗没有产生抗肿瘤活性，与疾病相关的体重减轻没有被废除。这为评估使免疫系统对检查点疗法敏感的药物提供了机会。环磷酰胺治疗产生了有意义和持久的抗肿瘤活性，其中4例部分消退，3例完全缓解;需要进一步评估环磷酰胺反应，以评估适当的联合剂量。

总之，我们展示了LabCorp药物开发公司提供的强大的人类异种移植和小鼠肿瘤模型，以及如何利用它们来比较或改善这些多发性骨髓瘤模型对临床护理标准的反应。188 bet 服务中心的科学家，了解更多关于这些和其他血液学模型，以及我们如何应用这些模型来推进您的肿瘤学管道。

参考文献

1.李文杰，李志强，李志强，等。多发性骨髓瘤的全球负担:2016年全球疾病负担研究的系统分析JAMA肿瘤学2018年9月;4(9): 1221 - 1227。

2.美国癌症协会多发性骨髓瘤报告:https://www.cancer.org/cancer/multiple-myeloma/about/key-statistics.html。

3.Shah UA, Mailankody S.多发性骨髓瘤的新兴免疫疗法。BMJ2020;370: m3176。

4.张志刚，张志刚，张志刚。人骨髓瘤骨病小鼠模型的建立。骨1997年6月;20(6), 515 - 520。

注:所有动物工作均经现场机构动物护理和使用委员会批准，并在aaalac认可的项目内按照《实验动物护理和使用指南》进行，所有研究均预先确定了人道安乐死标准。请参阅动物护理和使用获取更多信息。