肿瘤联合疗法:CAR - T细胞治疗实体瘤的未来?

嵌合抗原受体T细胞(CAR - T)疗法已被证明对淋巴瘤和白血病患者有潜在的治疗效果。¹在血液系统恶性肿瘤中的成功导致了CAR - T细胞治疗在实体肿瘤中的应用。

最近的临床试验评估了CAR - T细胞在消除实体肿瘤方面的有效性，但没有那么成功。单药CAR - T细胞治疗对实体瘤的效果要差得多，这一观察结果促使业界考虑CAR - T细胞的替代策略——联合治疗。²

实体肿瘤是一种异质细胞群，包括转化的癌细胞、支持性基质细胞和肿瘤浸润免疫细胞。同一癌症类型和同一实体肿瘤内的细胞可以显示不同的形态和表型。相邻细胞在基因表达、细胞表面抗原、代谢、增殖和转移潜能等方面存在差异。组合方法可能是一种有前途的策略，通过克服肿瘤异质性，推动CAR - T细胞治疗实体瘤。^3.

联合治疗包括两种或两种以上的治疗方式。目前癌症的治疗方式包括但不限于:小分子化疗、放疗、抗体(生物)治疗、手术、过继细胞治疗(CAR - T细胞)、基因治疗或溶瘤病毒治疗。例如，最近的一项研究表明，同种异体CAR - T细胞疗法联合单克隆抗体具有临床活性，并且在复发或难治性大B细胞或滤泡性淋巴瘤患者中是可耐受的。⁴

文献证据表明，当病毒表达细胞因子时，将溶瘤病毒治疗与CAR - T细胞结合可以增强CAR - T细胞的活性，⁵趋化因子,⁶一种抗pd - l1抗体⁷或双特异性T细胞接合器(BiTE)。⁸卡尔·琼(Carl June)和他的同事证明，一种表达白细胞介素-2 (IL-2)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的溶瘤腺病毒增强了间皮素重定向CAR - T细胞的疗效，并与增强T细胞浸润到肿瘤床和减少转移有关。⁵

此外，Rachel Grosser及其同事提出了结合CAR - T细胞和检查点阻断的免疫疗法来治疗实体瘤。检查点阻断疗法(抗pd -1[抗程序性细胞死亡蛋白1]，抗ctla -4[抗细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4])可以通过重新激活耗尽的免疫反应产生持久的临床反应。⁸然而，反应率仍然相对较低，可能是由于缺乏肿瘤反应性免疫浸润。CAR - T细胞可能提供必要的肿瘤靶向免疫渗透和高度特异性的抗肿瘤免疫反应。这可以通过添加检查点阻断剂进一步放大，这有助于抵消破坏最佳CAR - T细胞功效的免疫抑制环境。²

Cova金博宝188网址nce的临床前肿瘤学(PCO)小组在小鼠中运行联合疗法以满足药物发现的需求。我们的实验室是第一个在临床前空间添加IVIS成像仪器进行生物发光功效研究的实验室，我们已经进行了18年的这些研究。金博宝188网址PCO组也受益于最先进的焦点束和广义辐射以及一些专业的手术技术。表1描述了我们在小鼠模型中使用联合疗法的丰富经验。

联系临床前肿瘤科学团队了金博宝188网址解更多信息。

表1。Covance临金博宝188网址床前肿瘤学数据:

所提供的数字是可靠的估计。
*联合研究是指采用两种或两种以上治疗方式(放射治疗、基因治疗、细胞治疗、小分子药物、生物药物、CAR - T或CAR - NK细胞、任何过继细胞治疗、溶瘤病毒)进行的研究。
ABSL2:动物生物安全二级;BLI:生物发光成像;CAR NK:嵌合抗原受体自然杀伤细胞;嵌合抗原受体T细胞;IVIS:体内成像系统。

有关更多资料的关键连结:

生物荧光成像

CAR - T细胞持久性

肿瘤模型

成像技术

金博宝188网址临床前肿瘤学海报

放射和抗ctla -4治疗

肿瘤学模型和技术焦点

用MSD法测定小鼠基质中的人细胞因子

参考文献

1.Boyiadzis MM, Dhodapkar MV, Brentjens RJ, Kochenderfer JN, Neelapu SS, Maus MV，等。嵌合抗原受体(CAR) T疗法治疗恶性血液病:临床前景和意义。中华癌症杂志，2018;6(1):137。

2.葛泽华，陈志强，陈志强，等。CAR - T细胞联合检查点阻断治疗实体瘤的临床研究。中国癌症杂志，2019;36(5):471-82。

3.Watanabe K, Kuramitsu S, Posey AD Jr, June CH.扩大CAR - T细胞治疗实体瘤的治疗窗口:CAR - T细胞生物学的已知和未知。前沿免疫。2018;9:2486。

4.有针对性的肿瘤。新型CAR-T细胞治疗组合在R/R b细胞淋巴瘤中显示初步活性。可以从:https://www.targetedonc.com/view/novel-car-t-cell-therapy-combination-shows-preliminary-activity-in-r-r-b-cell-lymphoma．2021年6月访问。

5.汪小峰，王志强，王志强，王志强，等。结合间皮素重定向嵌合抗原受体T细胞和细胞因子武装溶瘤腺病毒治疗胰腺癌JCI Insight, 2018;3:99573。

6.Nishio N, Diaconu I, Liu H, Cerullo V, Caruana I, Hoyos V，等。武装溶瘤病毒增强嵌合抗原受体修饰T细胞在实体肿瘤中的免疫功能。癌症决议2014;74:5195-205。

7.罗思韦·肖A，波特CE，渡边N，田上K，西科拉A，戈特沙尔克S，等。腺病毒疗法传递细胞因子和检查点抑制剂增强CAR - T细胞对抗转移性头颈癌。Mol Ther, 2017; 25:2440-51。

8.Wing A, Fajardo CA, Posey AD Jr, Shaw C, Da T, Young RM，等。通过溶瘤病毒驱动的双特异性t细胞接合物的产生改善实体肿瘤的cart细胞治疗。癌症免疫研究．2018; 6:605-16。