GL261-luc:免疫治疗和放射治疗的模型

作者:马里兰·富兰克林，博士，科学发展副总裁
日期: 2017年2月

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的脑癌。GBM肿瘤生长在免疫抑制较强的肿瘤微环境和免疫相对优越的中枢神经系统中。对于被诊断为GBM的患者，放疗、化疗和手术等传统治疗方法的预后仍然很差。

免疫治疗药物提供了另一种治疗方法，旨在增强免疫系统以根除疾病。在过去，由于血脑屏障对治疗的传递造成阻碍，抗体疗法在GBM的使用受到限制。然而，免疫肿瘤药物的研究可能会克服这一限制，因为一个人可能只需要免疫细胞通过血脑屏障。金博宝188网址这类药物的临床前试验需要使用一套独特的临床前模型，利用具有免疫能力的小鼠和脑内肿瘤细胞的原位放置。我们已经使用正交GBM模型超过12年了。

GL261是一种最常用的小鼠同基因胶质瘤模型。我们利用我们最先进的成像能力，利用表达荧光素酶的GL261细胞系(GL261-luc2, calper Life Sciences)进一步研究该模型的药理学。这允许纵向，在活的有机体内通过生物发光成像(BLI)在大脑中可视化肿瘤生长和对治疗的反应。

在Labcorp，我们获得了Xstrahl的小动物辐射研究平台(SARRP)，允许对大脑进行聚焦束照射，保留了小鼠的其余部分，包括对建立免疫反应至关重要的次级淋巴器官。

图1:脑内原位GL261-luc: BLI信号随时间的变化

我们利用GL261-luc模型测试了有和没有免疫检查点抑制剂抗体(anti-PD-1)的局灶辐射。作为第一步，我们测试了两种单独剂量的聚焦照射，以确定联合研究的最佳剂量。我们观察到，单剂量15Gy可显著降低BLI信号(图1，红线)，并在该模型中治愈(100%的小鼠在植入后60天内无肿瘤)。单剂量10Gy导致中度肿瘤停滞，随后肿瘤迅速生长(图1，蓝线)，在研究第42天仅为中度活性，存活率为25%。因此，在后续研究中，我们使用了单剂量10Gy的抗pd -1抗体，并使用BLI监测疾病进展和治疗效果。

图2显示了每组代表性小鼠的BLI跟踪。此外，计算了基于发病率和死亡率终点的总生存期(图4)。数据的总和表明，局部照射或单独抗pd -1抗体都有一些额外的好处，两种治疗联合提高了抗肿瘤活性(100%生存超过60天)。