MM.1S:多发性骨髓瘤模型

据估计，2017年将有大约3万例新的多发性骨髓瘤确诊病例和大约1.3万例患者死亡。然而，它是一种相对不常见的癌症类型，终生风险为1 / 143(0.7%)。随着人们年龄的增长，被诊断为多发性骨髓瘤的风险会增加，大多数人在65岁或以上被诊断为多发性骨髓瘤。男性患多发性骨髓瘤的可能性略高于女性，而非裔美国人患这种类型癌症的可能性是女性的两倍。然而，被诊断为多发性骨髓瘤的最大危险因素是已经患有浆细胞疾病。患有意义不明的单克隆性γ病(MGUS)或孤立性浆细胞瘤的患者最终会发展为多发性骨髓瘤。

多发性骨髓瘤是一种无性B细胞恶性肿瘤，其特征是在骨髓中积累末端分化的抗体产生浆细胞。骨髓瘤细胞内的基因突变及其与各种细胞因子和生长因子的相互作用导致了疾病的侵袭性和耐药性的增强。患者在疾病晚期之前通常无症状。一旦疾病被发现，定位在骨骼，特别是脊柱，是常见的。目前，金标准疗法是阿霉素和地塞米松联合硼替佐米。添加硼替佐米可使总有效率提高近50%。¹

用于评估多发性骨髓瘤新疗法的常用细胞系是MM.1S。MM.1S来源于一名42岁的非裔美国妇女，已被证实表达CD25、CD38、CD52和CD59。它也表达糖皮质激素受体，是地塞米松敏感。²以便更有效地监控在活的有机体内当疾病进展时，我们用荧光素酶(MM.1S- pmp - lucneo)转染MM.1S系。使用生物发光成像(BLI)，我们可以监测弥散性疾病进展随时间的推移，并发现可重复性在活的有机体内小鼠的生长(图1和图2)。

图2:NSG小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人多发性骨髓瘤:疾病进展的代表性图像-载体控制

平均总肿瘤负荷BLI信号

在SCID米色小鼠中，肿瘤体积翻倍的中位时间约为2天(图3)，到发病/死亡终点的中位时间为35-45天。为了进一步优化MM.1S-pMMP-LucNeo模型，我们对NSG小鼠品系的生长进行了表征，该品系表现出更具侵袭性的疾病发作(植入后7天分期，而SCID小鼠为15天)。在NSG小鼠中，肿瘤体积倍增时间约为1.8天(图4)，到终点的中位时间约为21天，大约是在SCID米色小鼠中观察到的总生存时间的一半。

图3:MM.1S-pMMP-LucNeo人多发性骨髓瘤在SCID米色小鼠:平均总肿瘤负荷BLI信号
图4:NSG小鼠中mm . 1s - pmp - lucneo人多发性骨髓瘤:平均总肿瘤负荷BLI信号

平均体重变化百分比

在我们调查的所有小鼠品系中，动物在整个研究周期内都相对无症状，只有在疾病晚期才开始出现症状(图5和6);类似于这种疾病在人类身上的表现。小鼠常见的晚期临床症状包括嗜睡和瘫痪。这些动物的BLI显示信号定位在脊柱、长骨和下颌骨。单药硼替佐米(Velcade^®)在该模型中对疾病进展的影响有限。这与临床中看到的数据相似，表明硼替佐米与其他药物联合使用可以改善治疗反应。考虑到模型的可重复性以及疾病进展和反应的转译方面，MM.1S模型为评估新型单一药物治疗以及药物组合提供了平台。

图5:mm . 1s - pmp - lucneo人多发性骨髓瘤在SCID米色小鼠:平均体重变化百分比图6:NSG小鼠中mm . 1s - pmp - lucneo人多发性骨髓瘤:平均体重变化百分比

参考文献