卵巢癌临床前评估的同基因模型金博宝188网址

卵巢癌被认为是一种相对罕见的妇科恶性肿瘤，但由于疾病早期出现的非特异性症状，其死亡率是最高的之一。这导致大多数妇女被诊断为晚期疾病。在美国，卵巢癌的发病率约为每年22 000例，每年造成约14 000人死亡。

尽管在癌症治疗和手术方法方面取得了一些进展，但卵巢癌治疗方面的进展很少，没有对这一患者群体产生有意义的影响。虽然初期有效率可能很高，但80%以上的患者在接受一线治疗后会复发，其中50%以上的妇女将在诊断后5年内死亡。

1 .有限的二线选项^圣Line难治性患者和晚期诊断都导致了较差的总生存率，并使其成为一个高度未满足的医疗需求，这一直是肿瘤药物发现的一个活跃领域。最近免疫疗法在其他癌症上的成功为卵巢癌患者带来了一些希望。一项最有希望的数据报道了肿瘤浸润淋巴细胞的存在与卵巢癌患者总体生存期的改善呈正相关。^[1]

ID8小鼠卵巢癌模型用作临床前同基因模型金博宝188网址

在实验室，我们建立了ID8小鼠卵巢癌模型金博宝188网址临床前同质模型可用于跟踪和监测疾病进展和治疗结果。我们的模型依赖于荧光素酶表达ID8细胞的腹腔传递来模拟人类疾病的各个方面。植入后在活的有机体内ID8-luc细胞的肿瘤加倍时间为7-8天，中位总存活时间约为40-50天。在这个模型中没有观察到体重随时间的下降。然而，由于与疾病晚期相关的腹膜腹水积累，体重增加是常见的(图1A, B, C)。

F搞笑。1: ID8-luc模型在C67BL/6小鼠体内随时间变化的评价

图1A: IP植入后对照组小鼠肿瘤负荷的图示。
图1B:每周测量三次体重，从植入物的第一天(第0天)开始的百分比变化显示出来。

图1C:对照小鼠随时间变化的代表性生物发光图像。

腹水的免疫表型评价

临床观察包括在更晚期的疾病状态下由于腹水积累而引起的腹部扩张。尸检时，可见腹膜腔内的实性肿瘤结节，包括胰腺、肝脏、脾脏和腹壁。

了解同基因模型的免疫细胞谱是选择同基因模型的一个重要方面。因此，我们评估immunophenotype(图2A, B, C)，发现了很大比例的B细胞，粒细胞骨髓来源抑制细胞(G-MDSCs)， M1和M2肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。对观察到的实体瘤结节的进一步评估正在进行中。

图2:ID8-luc植入小鼠腹水免疫表型

图2A:有代表性的甜甜圈图显示免疫细胞群占CD45+总数百分比的分布。
图2B: T细胞群分析。
图2C:骨髓细胞群分析。研究使用了n=5个小鼠腹水样本。

为了确定模型是否对免疫检查点抑制反应，我们在肿瘤细胞植入后7天或14天开始检测抗mpd -1、抗mpd - l1和抗mctla -4抗体。与许多实体同基因肿瘤模型一样，我们发现对这些治疗的反应取决于治疗开始的时间。在图3A和3B中，我们显示在肿瘤细胞植入后7天开始使用抗mpd -1或抗mpd - l1抗体治疗会导致肿瘤完全消退，这使得这个分期时间不适合联合药物工作。相比之下，模型对抗mctla -4处理表现出难降解。此外，我们观察到，当研究第7天开始时，一小部分对照组肿瘤会自发消退。

图3:腹腔内ID8-luc:随时间变化的平均和个体全身BLI信号

在一项后续研究中，我们将肿瘤细胞植入后的治疗时间推迟到14天，并没有看到对照组肿瘤的自发消退。我们还观察到抗mpd -1或抗mpd - l1治疗的总有效率的变化。然而，这些抗体似乎仍然产生了“全有或全无”的治疗反应。此外，将抗体剂量从10mg/kg降低到5mg/kg并没有对这些药物的抗肿瘤活性产生实质性影响(图4)。未来的工作将进一步评估抗体剂量的延迟起效，以确定我们是否可以继续降低这些检查点抑制剂的单剂活性。

表1:肺癌细胞株

参见我们的A549增长曲线:

A549:人肺癌

Labcorp有多种肺癌细胞株可供使用(表1)。请联系我们进行您的下一个肺癌研究。

图4:腹腔内ID8-luc:使用检查点抑制剂抗体治疗后的平均和个体全身BLI信号

参考文献